Die Entdeckung der PKU von Virginia Schuett

Dies ist die Übersetzung eines Artikels auf den Seiten von National PKU News. Ich habe versucht, mich, soweit es mir möglich war, exakt an das Original zu halten. An verschiedenen Stellen bin ich mir aber nicht ganz sicher, die richtigen Worte getroffen zu haben.

Falls Ihnen also Fehler oder Ungenauigkeiten auffallen sollten, schicken Sie mir bitte eine Kurze Nachricht mit Verbesserungsvorschlag. (Veröffentlichung mit Zustimmung der Autorin, übersetzt von Jörg Hohn)


Die Entdeckung der PKU durch Dr. Asbjørn Følling: Norwegen, 1934

Diese Geschichte basiert auf einem Vortrag, der von Dr. Ivar Følling, Sohn des Mannes der PKU entdeckte, bei einer Sitzung in Elsinore, Dänemark am 24. Mai 1994 gehalten wurde. Die Sitzung wurde organisiert, um den 60. Jahrestag der Entdeckung der PKU durch Dr. Asbjørn Føllings, in Norwegen zu feiern. Ich hatte das Glück an dieser Sitzung teilnehmen zu dürfen. Ich dachte Sie würden die Darstellung so faszinierend finden, wie alle Anwesenden dort. Er gibt Ihnen einen wundervollen Einblick in den Mann, dessen Entdeckung den Weg für die frühe Diagnose und Behandlung der PKU bereitete. Der Vortrag wurde, zusammen mit anderen Vorträgen diese Symposiums, in einer speziellen Ergänzung zum Journal Acta Pediatrica (# 407) veröffentlicht und ich drucke die Geschichte mit Erlaubnis des Verlegers. Ich habe einige kleine redaktionelle änderungen vorgenommen, einige technische Aspekte vereinfacht und ihn etwas verkürzt. -- Virginia Schuett, National PKU News.

Dr. Ivar Følling

 Dr. Ivar Følling, klinischer Endocrinologist am Universitätskrankenhaus Trondheim, Norwegen, erzählt die Geschichte der Entdeckung der PKU durch seinen Vater bei der " 60. Jahrestag " Sitzung.

Diese Geschichte ist ein kleines Kapitel in der Geschichte der Medizin. Sie erzählt über die Entdeckung von Phenylketonurie (PKU), welche einen allgemeineren Wert hat als die Unterstützung der PKU Patienten. Der Grund, dass ich die Geschichte erzähle, ist, dass der Entdecker mein Vater war und PKU in Norwegen, oft die Føllingsche Krankheit genannt wird, eine charakteristische Bescheidenheit meiner Landsleute.

Die Entdeckung

Die Vorraussetzungen wurden 1934 geschaffen. Eine Mutter mit zwei schwer geistig zurückgebliebenen Kindern besuchte meinen Vater, um ihn um seinen Rat zu bitten. Sie hatte schon viele ärzte um Hilfe gebeten, aber keiner konnte ihr bisher helfen. Aber diese Frau war ungewöhnlich hartnäckig und würde die Situation nicht ohne Erklärung hinnehmen. Sie hatte auch bemerkt, dass ihren Kindern immer ein eigenartiger Geruch anhaftete. Warum fragte sie meinen Vater um Rat? Heute haben Doktoren normalerweise etwas Wissen von Chemie und von Biochemie, während dieses zu jener Zeit ungewöhnlicher war. Mein Vater wurde zuerst als Chemiker ausgebildet und studierte später Medizin. Er hatte eine Professur der Ernährungsforschung am Universitätskrankenhaus in Norwegen. Es gab kein Labor der klinischen Chemie im Krankenhaus, also arbeitete er auf dem Dachboden des medizinischen Bezirks. Zu dieser Zeit gab es ein zunehmendes Bewusstsein der möglichen Leistungen der Biochemie auf dem Gebiet der Medizin. Viele Doktoren glaubten zu optimistisch, dass fast jedes Problem von erfahrenen Biochemikern gelöst werden könnte.

Dieser Frau wurde geraten, bei meinem Vater Hilfe zu suchen. Er hatte selbstverständlich keine reale Hoffnung in der Lage zu sein, ihr zu helfen. Aber er wollte sie nicht zurückweisen, und er war damit einverstanden, die Kinder zu untersuchen. Bei der klinischen Prüfung fand er nichts von Wert, ausgenommen des Schwachsinns, welcher nicht zu übersehen war. Das Mädchen, 6,5 Jahre alt, konnte einige Wörter sprechen, war in Musik vernarrt, hatte einen spastischen Gang und eine zufällige Art und Weise sich zu bewegen. Manchmal hatte sie einen enormen Appetit, ein anderes mal überhaupt keinen. Der Junge, fast 4 Jahre alt, konnte nicht ohne Hilfe sprechen, gehen, essen oder trinken. Er war nicht imstande, seine Augen auf etwas zu fixieren und Stuhlgang und Uringewohnheiten waren die eines Babys.

Die Urinprüfung zeigte kein Eiweiß oder Glukose. Er fügte dann irgendeine Eisenchlorverbindung den Urinen hinzu. Eisenchlorverbindung wurde benutzt, um Ketone im Urin der Diabetiker zu ermitteln. Folglich war dies ein Teil seiner vollständigen Routineprüfung. Beim Hinzufügen von Eisenchlorverbindungen bleibt die Farbe normalerweise bräunlich und wenn Ketone im Urin vorhanden sind, wechselt die Farbe zu lila oder burgunderrot. Stattdessen entwickelte sich eine tiefgrüne Farbe in den Urinen. Er hatte diese Reaktion zuvor nie gesehen und seines Wissen war es in der Literatur nicht beschrieben. Diese erste wichtige Beobachtung stellte die Frage auf: ist die Reaktion reproduzierbar und beständig? Er ersuchte die Mutter, neue Urinproben zu nehmen, nachdem jede Medikation abgesetzt wurde. Die Reaktion war die gleiche und er stellte fest, dass zwei geistig behinderte Kinder eine Substanz ausschieden, die nicht im normalen Urin gefunden wurde.

Aber welche Substanz? Die erste Aufgabe war, die Substanz zu lokalisieren und zu isolieren. Jedoch war dieses vor der Zeit der Chromatographie, Isotoptechniken, enzymatischen Methoden und Immunochemie. Er musste auf klassische organische Chemie bauen. Er versuchte mehrere Extraktionsverfahren. Durch diese konnte er die Substanz durch die grüne Farbreaktion ermitteln. Er verwendete Verfahren, mit denen er reine Kristalle mit einem konstanten Schmelzpunkt erhielt

Dann verwendete er chemische Analysen, um die Art der Substanz festzustellen. Mit den sehr genauen und exakten Methoden stellte er fest, dass das Material eine molekulare Form von neun Carbonatomen, acht Wasserstoffatome und drei Sauerstoffatome hatte. Es war säurehaltig. Bei milder Oxidation roch es nach Benzaldehyd. Bei stärkerer Oxidation produzierte es Oxalsäure, die durch Kalzium und Benzoesäure ausgefällt werden konnte. Letzteres wurde durch Destillation ermittelt. Ich erinnere mich gut, ihn über seine Freude und sein Entzücken sprechen zu hören, als er, auf der Glaswand der kondensierenden Wanne des Destillierapparates, die charakteristischen Kristalle der Benzoesäure, sich stufenweise entwickeln sah.

Auf Phenylbrenztraubensäure passten alle diese Beobachtungen. Dann synthetisierte er Phenylbrenztraubensäure und verglich seinen Schmelzpunkt mit dem der Kristalle. Sie waren identisch. Zwei unterschiedliche Substanzen können jedoch auch den gleichen Schmelzpunkt haben, aber, wenn man sie mischt, sinkt der Schmelzpunkt. Das Mischen der zwei in diesem Fall, änderte nichts am Schmelzpunkt und bestätigte die Identität der Substanz. Folglich stellte er fest, dass die zwei geistig behinderten Kinder, Bruder und Schwester, Phenylbrenztraubensäure in ihrem Urin ausschieden. Normale Leute tun dies nicht. Dieses war seine Hauptentdeckung. Sie wurde über einige Monaten erzielt und große Mengen Urin wurden von den Kindern zu seinem Labor getragen.

Dr. Asbjørn Følling

Dr. Asbjørn Følling. fotografiert kurz nach seiner Entdeckung der PKU 1934.

 

Es war selbstverständlich reizvoll, zu spekulieren, dass es eine Verbindung zwischen dem Schwachsinn und der Säure gab. Seine Freunde im medizinischen Bezirk benannten die Substanz sofort in "die Idiotensäure um" um. Schieden andere geistig behinderte Patienten diese Säure aus? Er sammelte Proben von 430 Patienten in den unterschiedlichen Anstalten und fand die grüne Farbe in acht. Die meisten Patienten waren von blondem (hellem) Teint, hatten eine Tendenz zu Hautausschlag, breite Schultern, eine gebückte Haltung und einen spastischen Gang. Alle waren geistig behindert. Er schrieb dann über seine Entdeckung und diese 10 Patienten, auf Deutsch, in "Hoppe Seylers Zeitschrift für Physiologische Chemie, 1934": Die Ausscheidung der Phenylbrenztraubensäure im Urin als Abweichung des Metabolismus in Zusammenhang mit geistiger Behinderung. Als Name schlug er "oligophrenia phenylpyruvica" vor. Dieses ist ohne Zweifel sein größter wissenschaftlicher Beitrag.

Weitere Erklärung

 

Er fuhr fort, jetzt mit Zusammenarbeit mit anderen, auf diesem Gebiet zu arbeiten, aber seine neueren Publikationen sind weniger weithin bekannt. Seine folgende Frage war: Ist die Krankheit erblich und wenn ja, wie ist das Muster? Die Frage lag auf der Hand. Ein rezessives Merkmal schien am wahrscheinlichsten, weil unter den 10 Patienten drei Geschwisterpaare waren. Außerdem waren in drei Familien die Eltern nahe Verwandte, und zwei Eltern hatten sieben und fünf Kinder beziehungsweise, in ihren zweiten Ehen, waren alle Kinder gesund. Er leitete eine neue Untersuchung mit 22 Familien mit betroffenen Kinder, in denen er zusätzlich 18 betroffene und 86 gesunde Geschwister fand. Die Eltern waren normal. Dieses passt gut zu einem autosomal rezessiven Merkmal.

Aber warum produzieren Patienten Phenylbrenztraubensäure? Auf der Grundlage von chemischen ähnlichkeiten in seiner ersten Publikation, brachte er die Hypothese vor, dass diese Patienten nicht imstande waren, Phenylalanin normal umzuwandeln. Wenn dem so wäre, würde man erwarten, dass sich hohe Werte dieser Aminosäure im Blut ansammeln. Aber zu dieser Zeit gab es keine Methode, Phenylalanin zu messen und er musste eine erfinden. Er fragte einen Freund, der ein Bakteriologe war, ob er eine bakterielle (Stamm)Kultur finden könnte, die sich benahm wie die Patienten, und Phenylalanin in Phenylbrenztraubensäure umwandelte. Sie fanden heraus, dass Proteus vulgaris dies tat und sie maßen dann das Produkt durch die Farbreaktion. Meines Wissens war dieses das erste mal, dass ein Bakterium als Werkzeug in der biochemischen quantitativen Bestimmung benutzt wurde.

Aber warum Proteus vulgaris? Sie hatten die bakteriologische Literatur durchsucht und die Beschreibung einer ähnlichen, aber etwas anderen, biochemischen Umwandlung durch Proteus gefunden. Sie versuchten es und waren erfolgreich. Beim nochmaligen lesen des Artikels stellten sie fest, dass sie das Wort nicht "nicht" überlesen hatten. Proteus war nicht in der Lage, diese Umwandlung zu erledigen. Folglich hatte ihr Falschlesen zu eine fruchtbaren Entdeckung geführt. Anstatt, Phenylbrenztraubensäure zu messen, hatten sie wirklich Phenylalanin gemessen. Jetzt waren sie in der Lage, Phenylalanin im Blut zu messen und sie zeigten, dass diese Patienten sehr hohe (Phenylalanin-)Blutwerte hatten. Belastungstests mit Tieren und Menschen zeigten an, dass die hohen Phenylalaninwete vermutlich die Quelle der Phenylbrenztraubensäure waren. Die Hypothese einer Blockade im Phenylalaninstoffwechsel wurde verstärkt. Sie fanden auch große Mengen der Phenylbrenztraubensäure im Urin.

Die letzte Frage, die er experimentell anging, war: Ist es möglich, den Träger des Merkmals zu ermitteln und dadurch genetische Beratung zu liefern? Seine Argumentation war, wie folgt: Patienten mit zwei defekten Genen können Phenylalanin nicht normal umwandeln, während die Umwandlung mit zwei normalen Genen funktioniert. Möglicherweise liegen Menschen mit einem defekten Gen dazwischen und scheiden Phenylbrenztraubensäure aus, wenn ihnen eine große Dosis des Phenylalanins gegeben würde. Er kaufte Phenylalanin und nahm eine Dosis. Sein Urin wurde mit Eisenchlorverbindung grün. War er ein Träger? Sein Assistent nahm eine Dosis, mit dem gleichen Resultat, ebenso bei mehreren anderen. Nicht alle konnten Träger sein, das war zu unwahrscheinliches. Was lief falsch? Sie fanden heraus, dass Phenylalanin eine Mischung der L " und " D " Formen " der Aminosäure war. Keiner von uns kann die D " Form " hydroxylieren und folglich sammelt sie sich an und wird zu Phenylbrenztraubensäure. Einige Jahre später, als sei die reine "L-Form" in die Hände bekamen, waren sie in der Lage, zu zeigen, dass, bei Einnahme, Träger höhere Phenylalaninwerte als Nichtträger hatten. Folglich stellten sie fest, dass das genetische Raten möglich ist. Mittlerweile hatten andere das gleiche Ergebnis erreicht.

Ausblick

Die Entdeckung und die Erklärung von PKU ist ein medizinischer Fortschritt, weil er das Leben der Patienten von einem der Behinderung in eines der Fähigkeiten geändert hat. Dennoch gibt es meiner Meinung nach einen allgemeinen Aspekt dieser Geschichte, die wichtiger ist und die den Hauptschritt darstellt.

Ich werde deshalb an den Anfang zurückgehen, gegen den die Entdeckung gesehen werden muss. Der englische Wissenschaftler Archibald Garrod hatte die Bezeichnung "angeborene Störungen vom Stoffwechsel" 1909 geprägt, und er wusste von vier solcher Zustände zu seiner Zeit: Alkaptonurie, Pentosurie, Cystinurie und Albinismus. Ich fand seinen Artikel über Aalkaptonurie von 1902 auf dem Dachboden der Bibliothek. Es ist ein Meisterwerk und zeigt die große Fähigkeit seines biologischen Einblickes und der Phantasie. Er beschrieb diese seltene biochemische Abweichung des Ausscheidens der Homogentisinsäure als erblich, weitgehend harmlos aber möglicherweise etwas minderwertig zum Normalen. Er sah voraus, dass ähnliche biochemische Individualitäten solche Eigenschaften wie Korpulenz und Haarfarbe verursachen. Er schlug auch ihr Mendel'sches genetisches Muster vor und sah das diese kleinen biochemische Schritte in der Geschichte und im Verursachen der biologischen Verschiedenartigkeit wichtig sind. Durchdringende Gedanken in 1902. Jedoch beeinflussten keine dieser vier das Gehirn. PKU ist offensichtlich eine angeborene Störung des Stoffwechsels und es es zeigte sich, das es die erste war, die das Gehirn beeinflusste. Dieses war ein vollständig neues Konzept in der Medizin und, meiner Meinung nach, stellt dieses den Hauptschritt dar. Heute sind mehr als 200 solche Bedingungen bekannt und es üblich nach biochemischen Erklärungen für Geisteskrankheiten zu suchen.

PKU hat für viele Jahre als Modell auf diesem Gebiet gedient. Das Muster der Erbschaft ist veranschaulichend. (Neugeborenen-)Screening ist leistungsfähig und die logische Behandlung der Krankheit verwandelten das Schicksal des Patienten von der starken Unfähigkeit zur guten Gesundheit. Das Problem der schwangeren Patienten, davon bedroht zu sein, genauso viele geistig zurückgebliebene Kinder zu bekommen wie gesunde, ist heute praktisch gelöst. Die Genetische Technologie von PKU ist eine lehrreiche Lektion auf dem Gebiet: Reinigen des Rattenenzyms (Xanthine dehydrogenase/oxidase); Anheben der Antikörper; Ausfällen der Enzyme zusammen mit seiner Boten-RNA: Verwenden von Boten-RNA, um DNA zu bilden: Annahme der ähnlichkeit zwischen Ratte und Mensch und das Verwenden der DNA-Probe, um das menschliche Gen mit seinen introns und exons zu finden; Verfolgen der Mutationen einiger Arten; und das Konzept das Patienten zusammengesetzte heterozygote sind. Soweit mir bekannt, sind bisher mehr als 100 unterschiedliche Mutationen gefunden worden, wobei die entsprechenden Enzymaktivitäten von null bis Normal reichen. Gentechnologie hat zum ausführlichen Screening der Familien und der pränatalen Diagnose geführt. Es würde passen, wenn PKU auch ein Beispiel der erfolgreichen körperliche Gentherapie würde. Wir werden sehen.

Foto des Präsidenten John F. Kennedy und Asbjørn Følling

 Dr. Følling war der erste, der den Joseph P. Kennedy International Award in Mental Retardation erhielt. Foto des Präsidenten John F. Kennedy und Asbjørn Følling (The White House, Washington DC, 1962)

 

Anerkennung

Ich wende mich jetzt mehr nebensächlichen Fällen zu, die an die Geschichte beteiligt sind. Nach der Entdeckung der PKU in 1934, war nur eine kleine Gruppe von Fachleute an diesem Gebiet interessiert. Ihr allgemeiner Wert wurde viel später bestätigt. 1962 erhielt mein Vater eine Einladung, an einer Konferenz über geistige Behinderung in Washington, DC teilzunehmen. Er zögerte zu gehen. Er hatte sich zurückgezogen und geglaubt, dass nur jüngere Leute zu Konferenzen reisen sollten. Nach einem zweiten Brief mit dem drängenden Bitten, zu kommen, sagte er zu. Es stellte sich heraus, das er das Hauptereignis war. Der spätere Präsident John F. Kennedy hatte einen Preis für Wissenschaftler auf dem Gebiet von Geistesstörungen gegründet, um seinem Bruder zu gedenken, der als Pilot im zweiten Weltkrieg starb, und weil er eine geistig behinderte Schwester hatte. Mein Vater war, zusammen mit drei anderen Wissenschaftlern, der erste Preisträger und der Präsident selbst überreichte den Preis.

Mein Vater erzählte selten über seine wissenschaftliche Arbeit zu Hause. Die Geschichte, die ich erzählt habe, ist folglich auf keinen Fall seine Version. Ich habe seine Papiere gelesen und ihm einen Kontext gegeben. Ich hoffe, dass er nicht zu voreingenommen ist.

Wissen führt zu Bescheidenheit

Zum Schluss möchte ich einige persönlichere Anmerkung über meinen Vater schreiben. Er war ein freundlicher und der bescheidener Mann, gern gemocht und viele baten um seinen Rat bei persönlichen Angelegenheiten. Er gab seinen Rat nie ohne gefragt worden zu sein, aus Respekt vor der persönlichen Integrität. Aber wenn er gefragt wurde, bemühte er sich wertvolle Antworten zu geben. Er war philosophisch veranlagt, wie aus einigen seiner Schreiben offensichtlich ist. Er lobte den Wert des Gleichgewichts der Natur und dachte, das man nicht mehr als verbrauchen sollte als wiedergewonnen wird. Z.B. sind wir heute alle über Verunreinigung und Ausnutzung der Ressourcen betroffen. Er äußerte dieses Interesse in den dreißiger Jahren. Ich zitiere Teile eines Essays, welches er zu dieser Angelegenheit schrieb.

Dr. Asbjørn Følling

 

Wissen führt zu Bescheidenheit: Die Weisheit von Dr. Asbjørn Følling

"Vor Zwanzig oder dreißig tausend Jahren, ich -Mensch- lebte in einem subtropischen Wald, ich lebte von der Frucht und von den Wurzeln, Ich stahl Eier von den Nestern der Vögel, weil Vögel nicht entdeckt hatten, was ein Räuber ist, und folglich ihre Nester nicht richtig versteckten. Ich erfasste Austern in der Bucht, und gelegentlich tötete ich einen Bock mit einem Stein oder einem Hieb. Was kostete meine Anwesenheit? Nichts. Nichts, selbst wenn ich meine 3000 Kalorien am Tag verbrauchte? Bereits, bevor ich dort war, wuchsen die Früchte durch aufgenommenes Wasser, Kalium, Phosphor und Stickstoff vom Boden und gaben Kohlendioxyd zurück in die Luft. Jede Umdrehung ist nur ein Darlehen der Ressourcen, die am Ende des Zyklus zurück gegeben werden. Dann kam ich. Es bedeutete keine Änderung. Ich ließ meinen Urin und meinen Stuhl auf den Grund fallen, und als ich starb, wurde alles zurückgebracht. Ich gab alles zurück zum Boden und zur Atmosphäre, was ihnen gehörte. Die Abgleichung der Natur war null. Ich besaß nichts."

Er fuhr fort, indem er landwirtschaftliche und technologische Entwicklung des Mannes beschrieb. Er war nicht gegen sie. Er pries sie, als sie Schuften und Plagen verminderte und kulturelles Wachstum lieferten. Aber er wurde betroffen, als das Gleichgewicht zu viel gestört wurde und als Ressourcen irreversibel verloren waren, wie zum Beispiel mit dem Verbrauch des Öls. Es ist ein bloßes Detail, ob die Ausnutzung 10 Jahre dauert, 100 oder 1000, wenn Menschen für Million Jahre leben sollen. Er würde zweifellos tief betroffen sein über die heutige Ausrottung der Spezies, mit einer Rate von Tausenden im Jahr, wenn die Evolution Millionen Jahre dauert, um Neue zu erschaffen. Ich glaube, dass seine Ideen über den Wert des Gleichgewichts nicht nur auf seinem medizinischen und chemischen Einblick basierten, sondern auch auf seinem Hintergrund als Kind auf einem Bauernhof.

Schließlich gibt es einen Spruch, "Wissen führt zur Kraft" Diese Idee war ihm fremd. Er dachte "Wissen führt zu Bescheidenheit." Er sagte auch, dass wir alle Werkzeuge in der Hand Gottes sind und er dankbar sei ein nützliches Werkzeug zu sein. Wenn ich ein Wort über andere Wörter bevorzugen würde, um meinen Vater zu beschreiben, würde es "Erkenntnis", sein. Es gibt keine Schwierigkeit, wenn man gegenwärtige Meinungen vertritt, und wir sind alle gescheit, wenn wir die Gedanken "modisch" denken. Aber, eine neue Idee zu entwerfen, und die Entwicklung vorauszusehen, bevor die Zeit reif ist, das ist Erkenntnis. Weiter zu sehen als ersichtlich und Dinge in einen größeren Zusammenhang zu bringen, das ist Erkenntnis.